Роль иммунных реакций в патогенезе оптической нейропатии при нормотензивной глаукоме

ЦЕЛЬ. Изучение роли иммунных реакций в механизмах оптической нейропатии при нормотензивной глаукоме. МЕТОДЫ. Изучали серологические показатели аутоантител (АТ) в крови пациентов с нормотензивной глаукомой (НТГ, n=31); которые сопоставляли с данными при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ, n=30). Контрольную группу составили 25 соматически здоровых лиц без офтальмопатологии и клинических признаков системных аутоиммунных заболеваний. Для иммунологических исследований использовали широкий спектр аутоантигенов: ENO-1, MBP, NSE, Tβ4, α-кристаллин, родопсин, GAPDH, актин, α-фодрин. Реакции антителообразования в сыворотке крови оценивали методом иммуноферментного анализа. Концентрацию антител в сыворотке отражал спектрофотометрический показатель, который выражался в условных единицах оптической плотности. РЕЗУЛЬТАТЫ. Выявили нарушения системного иммунитета при обеих формах глаукомы. При НТГ снижался уровень АТ к родопсину с 1,13±0,13 (Mean±SD) до 0,91±0,19 (p=0,00002, p<0,001), к α-фодрину с 0,39±0,17 до 0,26±0,11 (p=0,00107, p<0,01), к ENO1 с 0,56±0,19 до 0,28±0,09 (p<0,001), актину с 0,50±0,21 до 0,36±0,14 (p=0,00428, p<0,01) и NSE c 0,37±0,08 до 0,29±0,10 (p=0,00201, p<0,01). При этом повышались уровни аутоантител к α-кристаллину с 0,29±0,16 до 1,14±0,18 (p<0,001). Нарушения системного иммунитета при ПОУГ заключались в: снижении уровня АТ к ENO1 с 0,56±0,19 до 0,36±0,14 (р<0,001), Т34 c 0,23±0,11 до 0,16±0,03 (p=0,00205, p<0,01), актину - с 0,50±0,21 до 0,33±0,10 (p=0,00078, p<0,001) и АТ к α-фодрину с 0,39±0,17 до 0,30±0,09 (p=0,01513, p<0,05). При этом повышались уровни АТ к α-кристаллину с 0,29±0,16 до 1,14±0,38 (р<0,001). Роль иммунных реакций в развитии нормотензивной глаукомы НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЖУРНАЛ ГЛАУКОМА 2/2014 17 Принципиальные отличия показателей аутоиммунитета НТГ от ПОУГ заключались в снижении уровня антитело-образования к родопсину (достоверность межгрупповых различий р=0,00085, р<0,001) и отсутствии изменений со стороны показателей АТ к Т34 . Наряду с этим, при НТГ наблюдали более выраженное снижение показателей АТ к ENO-1 (р<0,001), NSE (p=0,00201, p<0,01) и α-фодрину (р=0,00107, p<0,01), а при ПОУГ - выраженное снижение АT к Tβ4 (p=0,00205, p<0,01) и актину (p=0,00078, p<0,001). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Выявлены комплексные нарушения молекулярного и иммунного гомеостаза при НТГ. Они проявлялись снижением системной продукции АТ к актину и α-фодрину, отвечающим за сохранность цитоскелета в нейрональных клетках, АТ к NSE и ENO-1, являющимися маркерами повреждения нервных клеток, и АТ к MBP - маркеру демиелинизации. В качестве серологических маркеров иммунодиагностики оптической нейропатии при НТГ и ПОУГ могут быть предложены АТ к АГ нейрональной дифференцировки: ENO-1 и NSE. Обнаружены принципиальные различия в мишенях аутоиммунной агрессии при разных формах глаукомы: при НТГ мишенью служат фоторецепторы сетчатки, при ПОУГ - ганглиозные клетки. Предположительно, выбор мишени аутоиммунной агрессии при разных формах глаукомы определяется характером гемодинамических нарушений, индуцирующих ишемизацию внутренних или наружных слоев сетчатки.

нормотензивная глаукома, оптическая нейропатия, аутоиммунитет, сывороточные антитела, апоптоз, normal tension glaucoma, optic neuropathy, autoimmunity, serum antibodies, apoptosis

1. Yang J., Tezel G., Patil R.V., Romano C., Wax M. Serum autoantibody against glutathione S-transferase in patients with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42(6): 1273-1276.

2. Wax M. The case for autoimmunity in glaucoma. Experimental Eye Research 2011; 93(2): 187-190.

3. Joachim S.C., Pfeiffer N., Grus F.H. Autoantibodies in patients with glaucoma: a comparison of IgG serum antibodies against retinal, optic nerve, and optic nerve head antigens. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 2005; 243(8): 817-823.

4. Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences. Prog Retin Eye Res 2006; 25(5): 490-513.

5. Wax M.B., Tezel G., Saito I., Gupta R.S., Harley J.B., Li Z., Romano C. Anti-Ro/SS-A positivity and heat shock protein antibodies in patients with normal-pressure glaucoma. Am J Ophthalmol 1998; 125: 145-157.

6. Schwartz M. Neurodegeneration and neuroprotection in glaucoma: development of a therapeutic neuroprotective vaccine: the Friedenwald lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 1407-1411.

7. Grus F.H., Joachim S.C., Hoffmann E.M., Pfeiffer N. Complex autoantibody repertoires in patients with glaucoma. Mol Vis 2004; 10: 132-137.

8. Joachim S.C., Grus F.H., Pfeiffer N. Analysis of autoantibody repertoires in sera of patients with glaucoma. Eur J Ophthalmol 2003; 13: 752-758.

9. Ikeda Y., Maruyama I., Nakazawa M., Ohguro H. Clinical significance of serum antibody against neuron-specific enolase in glaucoma patients. Jpn J Ophthalmol 2002; 46: 13-17.

10. Tezel G., Hernandez R., Wax M.B. Immunostaining of heat shock proteins in the retina and optic nerve head of normal and glaucomatous eyes. Arch Ophthalmol 2000; 118: 511-518.

11. Romano C., Barrett D.A., Li Z., Pestronk A., Wax M.B. Antirhodopsin antibodies in sera from subjects with normal-pressure glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36: 1968-1975.

12. Grus F.H., Joachim S.C., Bruns K., Lackner K.J., Pfeiffer N., Wax M.B. Serum autoantibodies to alpha-fodrin are present in glaucoma patients from Germany and the United States. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 968-976.

13. Vazquez J., Fernandez-Shaw C., Marina A., Haas C., Cacabelos R., Valdivieso F. Antibodies to human brain spectrin in Alzheimer’s disease. J Neuroimmunol 1996; 68: 39-44.

14. Tezel G., Edward D.P., Wax M.B. Serum autoantibodies to optic nerve head glycosaminoglycans in patients with glaucoma. Arch Ophthalmol 1999; 117: 917-924.

15. Kremmer S., Kreuzfelder E., Klein R., Bontke N., Henneberg-Quester K.B., Steuhl K.P., et al. Antiphosphatidylserine antibodies are elevated in normal tension glaucoma. Clin Exp Immunol 2001; 125: 211-215.

16. Tezel G., Yang X., Luo C., Kain A., Powell D., Kuehn M.H., et al. Oxidative stress and the regulation of complement activation in human glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51(10): 5071-5082.

17. Stevens B., Allen N.J., Vazquez L.E., Howell G.R., Christopherson K.S., Nouri N., et al. The classical complement cascade mediates developmental CNS synapse elimination. Cell 2007; 131: 1164-1178.

18. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Щуко А.Г. Национальное руководство (путеводитель) по глаукоме для поликлинических врачей. Москва: Столичный бизнес; 2008; 136 c.

19. Wood D.D., Bilbao J.M., Connors P. Acute multiple sclerosis (Marburg type) is associated with develop-mentally immature myelin basic protein. Ann Neurol 1996; 40(1): 18-24.

20. Yamazaki Y., Yada K., Morii S., Kitahara T., Ohwada T. Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury. Surg Neurol 1995; 43(3): 267-270.

21. Janicke R.U., Ng P., Sprengart M.L., Porter A.G. Caspase-3 is required for alpha-fodrin cleavage but dispensable for cleavage of other death substrates in apoptosis. J Biol Chem 1998; 273: 15540-15545.

22. Mckinnon S.J. Glaucoma: ocular Alzheimer’s disease? Front Biosci 2003; 8: 1140-1156.

23. Wax M.B. Is there a role for the immune system in glaucomatous optic neuropathy? Curr Opin Ophthalmol 2000; 11: 145-150.

24. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Общая патофизиология с основами иммунопатологии. СПб: ЭЛБИ-СПб; 2008; 656 c.

25. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. М: МИА; 2008; 208 с

26. Alarcon-Segovia D., Liorente L. Antibody penetration into living cells. III. Effect of antiribonucleoprotein IgG on cell cycle of human periferal blood mononuclear cells. Clin Immunol Immunopathol 1982; 23(1): 22-23.

27. Shoenfeld Y. The Mosaic of Autoimmunity Prediction and treatment in autoimmunе disease. IMAJ 2008; 10: 12-19.

28. Grabar P. Hypothesis. Autoantibodies and immunological theories: an analytical review. Clin Immunol Immunopathol 1975; 4: 453-466.

29. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune System. Ann Immunol 1974; 125: 373-389.

30. Симонова А.В. Новые подходы к оценке иммунного статуса при хронических инфекционных и воспалительных заболеваниях человека. Материалы 1-й московской международной конференции. М.; 2005; 91-92.

31. Ruiz-Argiielles A., Alarcon-Segovia D. Penetration of autoantibodies into living cells. Isr Med Assoc 2001; 3(2): 121-126

32. Kay M.M.B. Appearance of a therminal differentiation antigen on senescent and damaged cells and its implications for physiologic autoantibodies. Biomembranes 1983; 111: 119-156.

33. Zendman A.J.W., Vossenaar E.R. Autoantibodies to citrullinated (poly) peptides: a key diagnostic and prognostic marker for rheumathoid arthritis. Autoimmunity 2004; 37: 295-299.

34. Нестеров А.П., Алябьева Ж.Ю. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение. Глаукома 2005; 3(1): 66-75. [Nesterov A.P., Alyabyeva Zh.Yu. Normal tension glaucoma: a modern view on pathogenesis, diagnostics, clinic and treatment. Glaucoma 2005; 3(1): 66-75. (In Russ.)].

35. Шмырева В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., Пимениди М.К. Контролируемая цитостатическая терапия в ранние сроки после антиглаукоматозной хирургии (предварительные результаты). Вестник офтальмологии 2007; 1: 12-14.

36. Шмырева В.Ф., Петров С.Ю., Антонов А.А., Сипливый В.И., Стратонников А.А., Савельева Т.А., Шевчик С.А., Рябова А.В. Метод оценки оксигенации субконъюнктивального сосудистого русла с помощью спектроскопии отраженного света (экспериментальное исследование). Глаукома 2008; 2: 9-14.

37. Еричев В.П., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Дугина А.Е. Интерлейкин-17 и его возможное участие в репаративных процессах при глаукоме. Глаукома 2009; 1: 23-26

38. Tezel G., Seigel G.M., Wax M.B. Autoantibodies to small heat shock proteins in glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 2277-2287