Патогенетические механизмы гипотензивного действия α2-адреномиметиков

ЦЕЛЬ. Определить патогенетические механизмы гипотензивного действия α2-адреномиметиков на примере использования 0,2% раствора бримонидина у больных открытоугольной глаукомой.

МЕТОДЫ. Проведено обследование 88 больных в возрасте 69,1±7,25 года с начальной открытоугольной глаукомой со стажем заболевания менее 1 года. Больные были разделены на группы в зависимости от проводимой медикаментозной терапии: 1-я группа — 12 человек (24 глаза), которым проводились инстилляции 0,2% раствора бримонидина; 2-я группа — 76 человек (133 глаза) — была разделена на подгруппы. В 1-й подгруппе 36 человек (66 глаз) получали монотерапию 0,2% раствором бримонидина; во 2-й подгруппе у 18 больных (29 глаз) оценивали эффект бримонидина 0,2% на фоне терапии простагландинами; у 13 человек (20 глаз) 3-й подгруппы бримонидин 0,2% был добавлен к терапии тимололом 0,5%; в 4-й под- группе 9 больным (18 глаз) бримонидин 0,2% был добавлен к терапии дорзоламидом 2%. Пациентам 1-й группы проводили исследование увеосклерального оттока с вычислением коэффициента легкости оттока по общему пути (Собщ), коэффициента легкости оттока по увеосклеральному пути (Сувео), минутного объема камерной влаги (F). У пациентов 2-й группы гипотензивный эффект оценивали с помощью динамической контурной тонометрии тонометром Pascal, SMT «Swiss Microtechnology AG».

РЕЗУЛЬТАТЫ. В группе 1 выявлено снижение истинного внутриглазного давления (Ро) до 17,5±4,01 мм рт.ст. (р=0,04) (на 28% от исходного уровня); увеличение Собщ до 0,23±0,06 мм3 /мин/мм рт.ст. (р=0,01) (на 35% от величины исходного оттока); увеличение Сувео до 0,12±0,02 мм3 /мин/мм рт.ст. (р=0,01) (на 71% от исходной величины); уменьшение F до 1,5±0,6 мм3 /мин (р=0,04) (на 48% от исходного уровня). Непереносимость препарата в этой группе была только у одного пациента. Во 2-й группе через 3 месяца наблюдения Ро в 1-й подгруппе снизилось с 23,2±4,92 до 16,3±4,64 мм рт.ст. (на 29,7% от исходного уровня); во 2-й подгруппе с 23,4±3,84 до 18,2±4,83 мм рт.ст. (р=0,04) (на 22,2% от исходного уровня); в 3-й подгруппе с 23,3±3,19 до 17,2±4,53 мм рт.ст. (на 26,2% от исходного уровня); в 4-й подгруппе с 22,0±2,85 до 17,4±2,82 мм рт.ст. (на 21,9% от исходного уровня). По разным причинам (непереносимость препарата и недостаточный гипотензивный эффект) лечение 0,2% раствором бримонидина было отменено у 14 пациентов (15,9% от общего числа больных).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Патогенез гипотензивного эффекта α2-адреномиметиков заключается в усилении оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути и значимом снижении минутного объема камерной влаги. В условиях монотерапии 0,2% раствором бримонидина гипотензивная эффективность составила 24,6%, в случаях его назначения на фоне лечения другими препаратами отмечено дополнительное снижение внутриглазного давления на 21,1% от исходного уровня. Выявлено усиление гипотензивного эффекта 0,2% раствора бримонидина через три месяца применения по сравнению с одномесячным сроком терапии. У большинства пациентов 0,2% раствору бримонидина свойственна хорошая переносимость. 

1. Глаукома. Национальное руководство. Под ред. Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013; 824 с. [Glaukoma. Natsional’noe rukovodstvo [Glaucoma. National gudance]. Ed. by E.A. Egorov. Moscow, GEOTAR Media Publ., 2013; 824 p. (In Russ.)].

2. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей. 3-е изд. Под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015; 456 c. [Natsiomal’noe rukovodstvo po glaukome dlya praktikuyushchikh vrachei. 3-e izd. [Glaucoma for medical practitioners: national guidance. 3rd ed]. Ed. by E.A. Egorov, Yu.S. Astakhov, V.P. Erichev / Moscow, GEOTAR-Media Publ., 2015; 456 p. (In Russ.)].

3. McMonnies C.W. Intraocular pressure spikes in keratectasia, axial myopia, and glaucoma. Optom Vis Sci 2008; 85: 1018-1026. doi: 10.1097/opx.0b013e3181890e91.

4. Grant W.M. Experimental aqueous perfusion in enucleated human eyes. Arch Ophthalmol 1963; 69: 783-801. doi: 10.1001/archopht.1963.00960040789022.

5. Coleman A.L., Miglior S. Risk factors for glaucoma onset and progression. Surv Ophthalmol 2008; 53(6):S3-S10. doi: 10.1016/j.survophthal.2008.08.006.

6. Heijl A., Leske M.C., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol 2002; 120: 1268-1279. doi: 10.1001/archopht.120.10.1268.

7. Leske M.C., Heijl A., Hyman L., Bengtsson B., Dong L., Yang Z. Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial. Ophthalmology 2007; 114: 1965-1972. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.03.016.

8. Gordon M.O., Beiser J.A., Brandt J.D. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002; 120: 714-720. doi: 10.1001/archopht.120.6.714.

9. Kass M.A., Heuer D.K., Higginbotham E.J. et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2002; 120: 701-713. doi: 10.1001/archopht.120.6.701.

10. Лебедев О.И. Регуляция репаративных процессов при антиглаукоматозной хирургии с помощью коллализина. Вестник офтальмологии 1989; 3:4-6. [Lebedev O.I. Regulation of reparative processes at antiglaucomatous surgery using collalysin. Vestn Oftalmol 1989; 3:4-6. (In Russ.)].

11. Лебедев О.И., Яворский А.Е., Столяров Г.М., Молчанова Е.В., Ковалевский В.В. Профилактика избыточного рубцевания при непроникающей глубокой склерэктомии. Национальный журнал глаукома 2011; 1:32-36. [Lebedev O.I., Yavorskiy A.E., Stolyarov G.M., Molchanova E.V., Kovalevskiy V.V. Prevention of excessive scarring in nonpenetrating deep sclerectomy. Natsional’nyi zhurnal glaucoma 2011; 1:32-36. (In Russ.)].

12. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995; 256 c. [Nesterov A.P. Glaukoma [Glaucoma]. Moscow, Meditsina Publ., 1995; 256 p. (In Russ.)].

13. Schmidl D., Schmetterer L., Gar er G., Popa-Cherecheanu A. Pharmacotherapy of Glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2015; 31(2):63-77. doi: 10.1089/jop.2014.0067.

14. Косых Н.В., Соколова Т.Ф. Иммунологическое состояние организма и увеосклеральный отток внутриглазной жидкости при глаукоме. Офтальмологический журнал 1982; 1:28-31. [Kosykh N.V., Sokolova T.F. Immunological status of the organism and uveoscleral outflow of intraocular fluid in glaucoma. Ophthalmological J 1982; 1:28-31. (In Russ.)].

15. Лебедев О.И., Столяров Г.М., Золотарев А.В., Карлова Е.В. Метод количественной клинической оценки увеосклерального пути оттока у человека. Практическая медицина 2012; 4-1(59):215-217. [Lebedev O.I., Stolyarov G.M., Zolotarev A.V., Karlova E.V. A method of quantative clinical measurement of uveascleral outflow in human. Practical medicine 2012; 4-1(59): 215-217. (In Russ.)].

16. Карлова Е.В. Возможность использования динамической контурной тонометрии для исследования увеосклерального оттока у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Вестник ОГУ 2013; 4(153):123-126. [Karlova E.V. Using of dynamic contour tonometry in uveoscleral outflow measurements in glaucoma patients. Vestnic OGU 2013; 4(153):123-126. (In Russ.)].

17. Карлова Е.В. Хирургическая активация увеосклерального оттока в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой. Офтальмохирургия 2014; 2:52-56. [Karlova E.V. Surgical activation os uveoscleral outflow in treatment of patients with primary open-angle glaucoma. Ophthalmosurgery 2014; 2:52-56. (In Russ.)].

18. World Glaucoma Association. Consensus Meeting. R.N. Weinreb, J. Liebmann. Medical Treatment of Glaucoma: The 7th Consensus Report of the World Glaucoma Association. Amsterdam: Kugler Publications, 2010.

19. Золотарев А.В., Карлова Е.В., Лебедев О.И., Столяров Г.М. Медикаментозная активация увеосклерального оттока внутриглазной жидкости при глаукоме: патогенетические аспекты. Вестник офтальмологии 2013; 129(4):83-87. [Zolotarev A.V., Karlova E.V., Lebedev O.I., Stoliarov G.M. Medication assisted activation of uveoscleral outflow of intraocular fluid in glaucoma: pathogenic aspects. Vestn Oftalmol 2013; 129(4):83-87. (In Russ.)].

20. Cantor L.B. Brimonidine in the treatment of glaucoma and ocular hypertension. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006; 2(4):337-346. doi: 10.2147/tcrm.2006.2.4.337.

21. Toris C.B., Camras C.B., Yablonski M.E. Acute versus chronic effects of brimonidine on aqueous humor dynamics in ocular hypertensive patients. Am J Ophthalmol 1999; 128(1):8-14. doi: 10.1016/s0002-9394(99)00076-8.

22. Дугина А.Е. Селективные агонисты альфа2-адренорецепторов в лечении глаукомы. Национальный журнал глаукома 2014; 3:95-100. [Dugina A.E. Selective of alfa2-adrenoceptor agonists in glaucoma treatment. Natsional’nyi zhurnal glaucoma 2014; 3:95-100. (In Russ.)].

23. Fan S., Agrawal A., Gulati V., Neely D.G., Toris C.B. Daytime and nighttime effects of Brimonidine on IOP and aqueous humor dynamics in participants with ocular hypertension. J Glaucoma 2014; 23(5):276-281. doi: 10.1097/ijg.0000000000000051.

24. Toris C.B. Effects of Brimonidine on aqueous humor dynamics in human eyes. Arch Ophthalmol 1995; 113(12):1514. doi: 10.1001/archopht.1995.01100120044006.

25. Kim C.Y., Hong S., Song G.J. Brimonidine 0.2% versus brimonidine Purite 0.15% in Asian ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2007; 23:481-486. doi: 10.1089/jop.2007.0042

26. Chang J.N., Spada L.P., Blanda W.M., Orilla W.C., Bruke J.A., Hughes P.M. Alpha-2-agonist polymeric drug delivery systems. US Patent Application 20060233860, 2006.

27. Hong S., Han S-H, Kim C.Y., Kim K.Y., Song Y.K., Seong G.J. Brimonidine reduces TGF-beta-induced extracellular matrix synthesis in human Tenon’s fibroblasts. BMC Ophthalmol 2015; 15:54. doi: 10.1186/s12886-015-0045-8.

28. Lambert W.S., Ruiz L., Crish S.D., Wheeler L.A., Calkins D.J. Brimonidine prevents axonal and somatic degeneration of retinal ganglion cell neurons. Mol Neurodegener 2011; 6(1):4. doi: 10.1186/1750-1326-6-4.

29. Galanopoulos A., Goldberg I. Clinical efficacy and neuroprotective effects of brimonidine in the management of glaucoma and ocular hypertension. Clin Ophthalmol 2009; 3:117-122. doi: 10.2147/opth.s3270.

30. Kitaoka Y., Kojima K., Munemasa Y., Sase K., Graefes H.T. Axonal protection by brimonidine with modulation of p62 expression in TNF-induced optic nerve degeneration. Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253(8): 1291-1296. doi: 10.1007/s00417-015-3005-3.

31. Bhagav P., Upadhyay H., Chandran S. Brimonidine tartrate–eudragit long-acting nanoparticles: formulation, optimization, in vitro and in vivo evaluation. AAPS Pharm Sci Tech 2011; 12(4):1087-1101. doi: 10.1208/s12249-011-9675-1.

32. Столяров Г.М., Тихомирова Н.В., Тихомиров И.В. Метод количественной оценки увеосклерального оттока для оптимизации лечения глаукомы. Вестник офтальмологии 2016; 3:10-15. [Stoliarov G.M., Tikhomirova N.V., Tikhomirov I.V. Quantitative evaluation of uveoscleral outflow for optimization of glaucoma treatment. Vestn Oftalmol 2016; 3:10-15. (In Russ.)].