Корреляционный анализ морфофункциональных и иммунологических параметров у пациентов с продвинутыми стадиями первичной открытоугольной глаукомы

ЦЕЛЬ. Изучить корреляционные взаимосвязи между данными иммунологических исследований и показателей электроретинографии (ЭРГ) и оптической когерентной томографии (ОКТ) у пациентов с продвинутыми стадиями первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

МЕТОДЫ. Ранее нами было выполнено мультимодальное исследование пациентов с продвинутыми стадиями глаукомы, включающее электроретинографию, морфометрические и иммунологические исследования. В настоящей работе проведен корреляционный анализ данных иммунологических и морфофункциональных исследований у больных с продвинутыми стадиями ПОУГ. Проанализированы результаты исследований 35 пациентов (35 глаз), в том числе 19 женщин и 16 мужчин, в двух группах: 1 — с развитой (12 больных, 12 глаз), и 2 — далекозашедшей стадией ПОУГ (23 пациента, 23 глаза). Средний возраст исследуемых составил 64,2±6,5 лет. Внутриглазное давление было компенсировано у всех обследуемых. Для вычисления линейной зависимости между непрерывными признаками использовали коэффициент корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В подгруппе с развитой глаукомой выявлены достоверные корреляции «заметной» силы (по шкале Чеддока) между параметрами паттерн-ЭРГ (ПЭРГ) и фотопического негативного ответа (ФНО) и уровнем VEGF-A в сыворотке крови (СК), EGF в слезной жидкости (СЖ) и внутриглазной жидкости (ВГЖ); и взаимосвязи «высокой» силы – для концентраций EGF и TGF-β2 в ВГЖ. В группе больных с далекозашедшей ПОУГ выявлены корреляции «умеренной» силы для параметров ПЭРГ и ФНО и содержания IL-1RA в СЖ, и «заметная» корреляция экспрессии TGF-β2 в ВГЖ с амплитудой ФНО от изолинии. У пациентов со развитой стадией глаукомы уровни содержания MIP-1β/CCL4 в СЖ, IL-1RA в ВГЖ коррелируют с толщиной слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), а концентрации EGF в СЖ и ВГЖ — с толщиной СНВС. В группе с далекозашедшей ПОУГ обнаружены корреляции «умеренной» силы для уровня экспрессии TNF-α, IL-8/CXCL8 в СЖ и толщины СНВС и «заметной» силы — для содержания  IP-10/CXCL10,  HGF/SF,  TGF-β2  в  ВГЖ  и  толщины СНВС и слоя ГКС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Сопоставление результатов электроретинографии, ОКТ и уровня цитокинов разнообразного биологического действия в СК, СЖ и ВГЖ подтверждают клинически значимую информативность параметров ПЭРГ и ФНО и показателей иммунологических исследований как маркеров продвинутых стадий ПОУГ и позволяют выделить EGF в качестве наиболее перспективного патогенетически ориентированного иммунологического маркера II и III стадии глаукомы.

1. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y., Quigley, H. A. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology 2014; 121(11):2081-2090. https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2014.05.013

2. Зуева М.В. Динамика гибели ганглиозных клеток сетчатки при глаукоме и ее функциональные маркеры. Национальный журнал глаукома 2016; 15(1):70-85.

3. Agarwal R., Gupta S.K., Agarwal P., Saxena R. et al. Current concepts in the pathophysiology of glaucoma. Indian J Ophthalmol 2009; 57(4):257-266. https://doi.org/10.4103/0301-4738.53049

4. Kaushik S., Pandav S.S., Ram J. Neuroprotection in glaucoma. J Postgrad Med 2003;49(1):90-95. https://doi.org/10.4103/0022-3859.917

5. Иомдина Е.Н., Киселева О.А., Назаренко Л.А., Игнатьева Н.Ю., Баграташвили В.Н. Влияние биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы глаза на гидродинамику внутриглазной жидкости. Биомедицина 2012; 1(3):25-30.

6. Flammer J., Haefliger I.O., Orgul S., Resink T. et al. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? J Glaucoma 1999; 8(3):212-219.

7. Wiggs J.L., Pasquale L.R. Genetics of glaucoma. Hum Mol Genet 2017; 26(R1):R21-R27. https://doi.org/10.1093/hmg/ddx184

8. Wei X., Cho K.S., Thee E.F., Jager M.J. et al. Neuroinflammation and microglia in glaucoma: time for a paradigm shift. J Neurosci Res 2019; 97(1):70-76. https://doi.org/10.1002/jnr.24256

9. Vidal-Villegas B., Burgos-Blasco B., Santiago Alvarez J.L., Espino-Paisan L. et al. Proinflammatory cytokine profile differences between primary open-angle and pseudoexfoliative glaucoma. Ophthalmic Res 2022; 65(1):111-120. https://doi.org/10.1159/000519816

10. Kokubun T., Tsuda S., Kunikata H., Yasuda M. et al. Characteristic profiles of inflammatory cytokines in the aqueous humor of glaucomatous eyes. Ocul Immunol Inflamm 2018; 26(8):1177-1188. https://doi.org/10.1080/09273948.2017.1327605

11. Слепова О.С., Арапиев М.У., Ловпаче Д.Н., Балацкая Н.В., Куликова И.Г. Особенности местного и системного цитокинового статуса у здоровых разного возраста и пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомы. Национальный журнал глаукома 2016; 15(1):3-12. https://doi.org/10.1097/00004647-199605000-00004

12. Балацкая Н. В., Петров С. Ю., Котелин В. И., Куликова И.Г. Локальная и системная продукция 47 цитокинов у пациентов с продвинутыми стадиями первичной открытоугольной глаукомы. Современные проблемы науки и образования 2021; 3. https://doi.org/10.17513/spno.30906

13. Кириллова М.О., Журавлева А.Н., Зуева М.В., Цапенко И.В. Структурно-функциональные корреляции в препериметрической и начальной стадиях глаукомной оптической нейропатии. Российский офтальмологический журнал 2021; 14(2):14-22. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2021-14-2-14-22.

14. Котелин В.И., Зуева М.В., Цапенко И.В., Петров С.Ю., Журавлева А.Н. Электрофизиологические маркеры развитых стадий глаукомной оптической нейропатии. Российский офтальмологический журнал 2021; 14(3):19-24. https://doi.org/10.21516/2072-0076-2021-14-3-19-24

15. Котелин В.И., Петров С.Ю., Журавлева А.И., Зуева М.В., Цапенко И.В. Структурно-функциональные корреляции у пациентов с продвинутыми стадиями первичной открытоугольной глаукомы. Офтальмология 2021; 18(2):266-275. https://doi.org/10.18008/1816-5095-2021-2-266-275

16. Егоров Е.А. Глаукома. Национальное руководство. Москва: ГЭО-ТАР-Медиа 2014; 824.

17. Burgos-Blasco B., Vidal-Villegas B., Saenz-Frances F., Morales-Fernandez L. et al. Tear and aqueous humour cytokine profile in primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol 2020; 98(6):e768-e772. https://doi.org/10.1111/aos.14374

18. Park D.Y., Kim M., Cha S.C. Cytokine and Growth Factor Analysis in Exfoliation Syndrome and Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2021; 62(15):6. https://doi.org/10.1167/iovs.62.15.6

19. Ebneter A., Casson R. J., Wood J. P., Chidlow G. Microglial activation in the visual pathway in experimental glaucoma: spatiotemporal characterization and correlation with axonal injury. Investigative ophthalmology & visual science 2020; 51(12):6448-6460. https://doi.org/10.1167/iovs.10-5284

20. Margeta M.A., Lad E.M., Proia A.D. CD163+ macrophages infiltrate axon bundles of postmortem optic nerves with glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2018; 256(12):449-2456. https://doi.org/10.1007/s00417-018-4081-y

21. Jacques C., Gosset M., Berenbaum F., Gabay C. The role of IL-1 and IL-1Ra in joint inflammation and cartilage degradation. Vitam Horm 2006; 74:371-403. https://doi.org/10.1016/S0083-6729(06)74016-X.

22. Tezel G., Wax M.B. Increased production of tumor necrosis factoralpha by glial cells exposed to simulated ischemia or elevated hydrostatic pressure induces apoptosis in cocultured retinal ganglion cells. J Neurosci 2000; 20(23):8693-8700. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-23-08693.2000

23. Tezel G., Yang X. Caspase-independent component of retinal ganglion cell death, in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45(11):4049-4059. https://doi.org/10.1167/iovs.04-0490

24. Wang J.J., Williams W., Wang B., Wei J. et al. Cytotoxic effect of inter-leukin-8 in retinal ganglion cells and its possible mechanisms. Int J Ophthalmol 2018; 11(8):1277-1283. https://doi.org/10.18240/ijo.2018.08.05

25. Ha Y., Liu H., Xu Z., Yokota H. et al. Endoplasmic reticulum stress-regulated CXCR3 pathway mediates inflammation and neuronal injury in acute glaucoma. Cell Death Dis 2015; 6:e1900. https://doi.org/10.1038/cddis.2015.281.

26. He X., Li M. The expression of EGF mRNA and EGF receptors in human trabecular meshwork cells in vitro. Zhonghua Yan Ke Za Zhi 1997; 33(6):406-409.

27. Weidner K.M., Hartmann G., Naldini L., Comoglio P.M. Molecular characteristics of HGF-SF and its role in cell motility and invasion. EXS 1993; 65:311-328.

28. Foxton R.H., Finkelstein A., Vijay S., Dahlmann-Noor A. et al. VEGF-A is necessary and sufficient for retinal neuroprotection in models of experimental glaucoma. Am J Pathol 2013; 182(4):1379-1390. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.032

29. Nishijima K., Ng Y.S., Zhong L., Bradley J. et al. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury. Am J Pathol 2007; 171(1):53-67. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.12.032

30. Mackenzie F., Ruhrberg C. Diverse roles for VEGF-A in the nervous system. Development 2012; 139(8):1371-1380. https://doi.org/10.2353/ajpath.2007.061237

31. Fuchshofer R. The pathogenic role of transforming growth factor-beta2 in glaucomatous damage to the optic nerve head. Exp Eye Res 2011; 93(2):165-169. https://doi.org/10.1016/j.exer.2010.07.014

32. Prendes M.A., Harris A., Wirostko B.M., Gerber A.L. et al. The role of transforming growth factor beta in glaucoma and the therapeutic implications. Br J Ophthalmol 2013;97(6):680-686. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2011-301132.

33. Wordinger R.J., Sharma T., Clark A.F. The role of TGF-beta2 and bone morphogenetic proteins in the trabecular meshwork and glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2014; 30(2-3):154-162. https://doi.org/10.1089/jop.2013.0220